Neuroendokrine GEP-Tumoren (GEP-NET)

 

INSULINOM

siehe auch: http://www.insulinoma.net

Definition

- zweithäufigster NET des Pankreas mit inadaequater Insulin- (und /oder Proinsulin) - Sekretion
- Erstbeschreibung als Langerhans-Adenom: Nichols 1902 (J Med Res) + Warren 1926 (Am J Pathol) : als "Insulinom": Wilder et al 1927 (JAMA)

Inzidenz

Inzidenz: 1 - 4 per 1 Mill. / Jahr
bei Frauen > Männer / Alter meist 50 Jahre (median)

Pathologie - Pathophysiologie

Insulin-Sekretion: inadaequat erhöht bei Hypoglykämie ( < 40 mg/dl) mit durch Glucose-Minderversorgung des Gehirns bedingten vorwiegend neuroglucopenischen ( = neurologischen) Symptomen, aber auch vielfach adrenergen (Warn-) Symptomen durch Aktivierung des sympathischen Nervensystems (Adrenalin)

- meist kleiner ( ca 1-1.5 cm grosser) und benigner fast immer solitärer Tumor
- Auftreten gleichmässig verteilt in Kopf-, Körper- oder Schwanzbereich des Pankreas möglich (Caput - Corpus - Cauda)
- extrapankreatisches Auftreten absolute Rarität oder auch Fehldiagnose (z.B. maligner Tumor mit Kachexie-Hypoglykämie)
- häufiger vom Pankreas aus protrudierend gewachsen, "beliebte" Lokalisation: Processus uncinatus


- Metastasierung sehr selten, häufig bei grösseren Tumoren > 3cm, aber auch bei Tumoren von <1 cm) möglich,
- vorwiegende Metastasierung in lokale Lymphknoten und Leber,
- verdächtig bei jahrelanger Anamnese, Tendenz steigend (10 - < 20 %)

Klinik

Typisches klinisches Syndrom

1. Whipple-Trias

- biochem. Hypoglykämie (BZ <50 mg/dl)
- gleichzeitige kompatible adrenerge u/o neurologische Symptome
- Symptombesserung durch KH-Einnahme

2. adrenerge unspezifische Symptome und / oder

3. neurologische (=neuroglucopenische) Symptome

häufigste Einzel-Symptome: Schwindelanfälle, Bewusstseinsstörungen, Gewichtszunahme, Schweissausbrüche Krampfanfälle

 

Diagnose

Test: standardisierter sog. Hungertest (= Fastentest), Beginn am Morgen mit Glucosegabe von 75-100 g Glucose oral !
Bei 90% der Insulinom-Patienten besteht der sog. Hungertest lediglich aus einem langen OGTT mit 6-8 Stunden Dauer !!

! Interpretation des Testes erfordert die genaue Kenntnis der Grenzwerte für bzw. gegen Insulinom-Verdacht (nicht zu verwechseln mit sog. "Normalwerten" - diese setzen immer einen normalen Blutzucker voraus).
Bei BZ-Werten von <40 mg/dl sind nur minimal messbare Insulin-Werte normal ( = > ~ 0 mU/l)

Labor: nicht ausreichend supprimierte Insulinsekretion im Proinsulin-kreuzreagierenden Assay bei reproduzierbarer ( ! ) biochemischer Hypoglykämie ( < 40 mg/dl ) - Labormethode ! kein "Teststreifen" ! - Typisch für das Insulinom sind :
  • Blutzucker
  • Insulin
  • Proinsulin
  • C-Peptid
  • < 40 mg/dl
  • > 3 µU/ml oder > 18 pmol/l (früher >6 resp. > 36 pmol/l)
  • > 5 pmol/l (früher > 10 pmol/l)
  • > 0.5 ng/ml oder > 175 pmol/l (früher > 0.6 resp > 200 pmol/l)

Vorsicht bei fast nur noch verfügbaren spezifischen Insulinassays: diese erfassen nicht das häufig alleinig erhöhte Proinsulin beim Insulinom.
Mit diesen Assays können
messbare Insulinkonzentrationen von > 3 mU/l bei einer Hypoglykämie von 35-40 mg/dl sehr verdächtig sein. Deshalb bei Insulinom-Verdacht immer Proinsulin-Bestimmung !!

Die heute wichtigste und zugleich schwierigste Differentialdiagnose bei Insulinom-Verdacht ist die Abgrenzung von dem sog. Non-Insulinoma pankreatogenen Hypoglykämie-Syndrom (NIPHS) auf dem Boden einer Insel-Zell-Hyperplasie (früher sog. Nesidioblastose des Erwachsenen) - Details : si. http://www.insulinoma.net

 

Therapie-Strategien

immer operative Resektion anzustreben (auch bei "malignen" Tumoren), Gefahr der Entartung, keine sichere symptomatische Therapie möglich
Symptomatisch: Glucose (intravenös, 10-20%) oder schnell resorbierbare Kohlehydrate oral

Somatostatin subkutan: häufig nicht erfolgreich, da Somatostatin--Rezeptoren bei Insulinomen von anderen GEP-NET unterschiedlich, Verstärkung der Hypoglykämie durch Glucagon-Hemmung möglich

Diazoxid oral: Aufgrund der Nebenwirkungen keine Langzeit-Alternative

bei Inoperabilität: Versuch einer oralen Glucocorticoid-Therapie mit Induktion einer Insulinresistenz;
Versuch mit simultaner Injektion subkutan von Somatostatin + Glucagon;
ultima ratio: Glucose-Dauerinfusion

Ein idealerweise einsetzbarer Insulin-Rezeptor-Antagonist zum sicheren Einsatz beim Menschen ist bislang nicht verfügbar,
obwohl entsprechende Moleküle = Peptide bzw. erforderliche Aminosäuresequenzen der pharmazeutischen Forschung bekannt sind.

 

 

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